PUPSIT (Pre-use, post-sterilization integrity testing)

PUPSIT (Pre-use, post-sterilization integrity testing): 사용 전, 멸균 후 필터의 Integrity Test

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Background

Since 1998, the EU Guidelines to Good Manufacturing Practice: Medicinal Products for Human and Veterinary Use, Annex 1 (Manufacture of Sterile Medicinal Products) or “Annex 1” has contained the requirement for verifying the integrity of a sterilizing grade filter before use and after its sterilization. The requirement remained in the 2008 revision and in the 2017 draft revision to Annex 1. While not a requirement by the U.S. FDA, EMA inspectors and some PIC/S inspectors have been increasingly expressing expectations for companies to employ this testing procedure.

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EU GMP Annex 1의 개정 초안으로서 언급된 개념. 무균 필터에 대한 사용 전, 멸균 후 필터의 Integrity를 보증하는 것을 말합니다. 아직 본 개념에 대하여 국가별 견해 차이가 있어 필수 항목으로는 보고 있지 않으나, 적어도 EU 진출을 생각하고 있는 생산 Site라면 검토해 봐야 하는 내용입니다. 이미 적용하고 있는 사업장들도 있을 것이고, 적용을 검토하는 곳들이 늘어나고 있는 것 같습니다.

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PDA​

What is PUPSIT?

It is a test of the integrity of the sterilizing filter and assembly, including filter housing, support structure and connection after that assembly has been installed and sterilized, and before it is used to filter product. One example of a sterilized filter system is a gamma irradiated sterilizing grade filtration bag and tubing assembly. The integrity test is usually performed using a bubble point, diffusive flow or pressure hold test.

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2019년 PDA 사이트에 올라온 Article을 발췌해온 것인데,

PUPSIT은 무균 필터 및 필터 Assembly에 대해 멸균 후, 그리고 사용 전 Integrity Test를 수행하는 것을 말합니다.

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​Why Use PUPSIT?

Concerns have been raised that a sterilizing filter could develop certain flaws that would allow microbiological contamination to pass during filtration. The key is that flaws may be blocked or clogged by fluid contaminants or components during the filtration process and remain undiscovered during post-use integrity test. This phenomenon is sometimes referred to as “filter flaw masking.” If this were to happen, then the potential outcome and effect on product quality may be catastrophic. Therefore, the risk must be closely evaluated and addressed. It is expected that a post-sterilization, preuse test would allow to detect such flaws before use of the filter and as such eliminate that risk.

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PUPSIT에 대한 요구 사항이 생겨난 배경을 보면,

무균 필터는 여과 공정 중 미생물의 오염을 야기할 수 있는 결함의 가능성이 있습니다.

여과 과정에서 여과되는 물질에 의해 Filter 결함 부분이 막힐 수 있기 때문에 사용 후 필터 완전성 시험 (Post-use integrity test)으로는 확인되지 않을 가능성이 있다는 것입니다. 따라서, post-sterilization, pre-use test, 즉 멸균 후, 사용 전 테스트가 필터 사용 전에 그러한 결함을 감지할 수 있을 것이고 잠재적인 Risk를 줄 일 수 있는 방법이 될 수 있습니다.

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Why Not Use PUPSIT?

The concern is that the contamination/product deterioration risk associated with performing PUPSIT may greatly outweigh the risk of product contamination as a result of the masking effect. To test a filter that has been sterilized by current means, the sterile filtrate side of the sterilized filter must be under atmospheric pressure, requiring a fluid pathway to remove any wetting agent. The exposure of the downstream portions of the sterile product transport line poses a risk to maintaining the sterility of the filtered product. This, along with other risks, including additional interventions in the aseptic space, increased complexity of the filtration system, execution of this additional tests, failure of PUPSIT assembly components and stress on sterilized filter to perform the test, is greater than the remote likelihood of microbiological contamination from a flaw which can be masked during use of the filter that is not detected afterwards.

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반대 입장으로는,

PUPSIT을 수행함으로써 발생할 수 있는 Contamination이나 제품에 대한 영향이, Filter 결함에 의해 우려되는 미생물 오염의 가능성보다 더 크다는 것입니다.

현재의 Integrity 방법으로는 Filter에 가해지는 압력, 멸균 상태의 Filter 부분의 노출 등 제품의 무균에 영향을 줄 가능성이 있습니다. 또한 멸균 후 추가적인 Integrity Test 수행에 따른 Asceptic area에서의 추가적인 Intervention, 여과 시스템의 복잡성 증가 등으로 인한 Risk가 있습니다.

 

 

<Reference: PDA, PUPSIT and the Annex 1 Revision, 2019>